CRISPR con lego duplo y DeepMind

Hola,

hoy comparto este vídeo donde Helena González Burón explica en el programa Órbita Laika el fundamento de la edición genética con CRISPR/Cas9 (del que habíamos hablado en el blog y en estos apuntes) y las enormes posibilidades y los dilemas éticos que nos presenta:

En el mismo programa Alfonso Valencia explica en términos sencillos lo que ha significado Alphafold2, del que ya hemos hablado recientemente aquí, podéis verlo a partir del minuto 40 en https://www.rtve.es/play/videos/orbita-laika/made-in-spain/6234612

Hasta pronto,

Bruno

AlphaFold resuelve el plegamiento de proteínas (en CASP14)

Hola, 

estos días está transcurriendo CASP14, la edición 14 del certámen de predicción  de estructura de proteínas. La última vez que hablamos de CASP en este blog fue en esta entrada del año pasado. Por recordar un poco, en CASP participan grupos de investigación de todo el mundo que tratan de modelar un conjunto de secuencias de proteínas cuyas estructuras se han resuelto experimentalmente, pero que solamente se publican despúes de la temporada de predicción. Por tanto, los grupos y su algoritmos trabajan relativamente a ciegas en esas predicciones.

Digo relativamente porque en realidad se apoyan en la creciente colección de estructuras conocidas del PDB, del orden 10E5,  y en las millones de secuencias de proteínas conocidas (del orden 10E8). Por esa razón unas secuencias son más fáciles, porque se parecen a otras conocidas, y otras más difíciles, porque no se parecen demasiado a nada conocido.

En la edición CASP14 había un total de 92 secuencias de aminoácidos, cada una correspondiente a un dominio. La siguiente figura, obtenida de https://predictioncenter.org/casp14/zscores_final.cgi resume los resultados,  mostrando que los dos mejores grupos de la última década (Baker y Zhang) han sido ampliamente superados por AlphaFold2 (columna de la izquierda, del que ya habíamos hablado aquí):

 

En definitiva, la combinación de estrategias de aprendizaje automático de AlphaFold2, descritas en https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology, han superado con mucho a todos los expertos que más saben de este problema tan difícil. 

Qué opinan los expertos? Aquí tenéis por ejemplo a Torsten Schwede , Mohammed AlQuraishi o a Alfonso Valencia. 

Supongo que no estará de más esperar a CASP15 para comprobar que este progreso se mantiene en el tiempo, pero por ahora parece que lo han resuelto. Solamente nos queda exigir a DeepMind, la matriz de AlphaFold2, que libere su predictor para fines académicos y de esa manera devuelvan a la comunidad lo que de ella han extraído en estos últimos años.

Un saludo,

Bruno

PD Nota importante: como recuerda Alfonso Valencia en https://twitter.com/Alfons_Valencia/status/1333682759366303745, no es lo mismo predecir la estructura que la reacción de plegamiento

modelos de proteínas a partir de alineamientos múltiples

Hola,
desde hace unos meses he estado hablando aquí (1, 2, 3) de los nuevos métodos de predicción de estructura de proteínas basados en estimar distancias entre resíduos a partir de los alineamientos múltiples de sus secuencias (MSA). Hoy traigo aquí uno de esos métodos, que a diferencia de alphaFold, podéis probar en vuestro propio ordenador: DMPfold. Este algoritmo es producto del grupo de David T. Jones, bien conocido por herramientas muy populares como PSIPRED y usa la información evolutiva capturada en un MSA para calcular distancias entre C-betas, puentes de hidrógeno del esqueleto peptídico y ángulos diedros (leer aquí y aquí).

Diagrama de flujo de DMPfold, tomado de https://www.nature.com/articles/s41467-019-11994-0

La lista de dependencia es larga, como explican en su repositorio https://github.com/psipred/DMPfold, pero os permitirá modelar vuestras propias secuencias, incluso proteínas de membrana, y tener el control sobre el proceso,
hasta pronto,
Bruno

progreso en la predicción estructural de proteínas

Hola,
hace unos meses contaba aquí el algoritmo AlphaFold para plegar proteínas por predicción de distancias entre residuos, que había escuchado de boca de uno de sus creadores. Hoy me he encontrado con la evaluación oficial de estructura terciaria del experimento CASP13, donde AlphaFold se destacó como mejor grupo predictor. La conclusión se resume en esta figura:

Fuente: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/prot.25787

Parece seguro decir que en CASP13 ha habido un salto en la calidad de las predicciones respecto a ediciones previas, a pesar de que la dificultad en esta edición es comparable a la anterior (Tabla 1 del artículo de Abriata et al de la figura). Los evaluadores achacanla mejoría precisamente a que más allá de predecir contactos, algunos de los mejores predictores, como A7D (AlphaFold), MULTICOM o RaptorX han empezado a predecir directamente distancias entre residuos, algo para la cual hacen falta alineamientos múltiples de secuencia muy profundos. Hasta luego,
Bruno

Introducción a AlphaFold

Hola,
vengo de escuchar a Andrew W Senior en el auditorio Kendrew del EMBL-EBI hablar de cómo funciona AlphaFold para predecir la estructura de proteínas. Como titulaba en Diciembre, todavía no sabemos plegar proteínas, pero cada vez tenemos más información en el Protein Data Bank (del orden de 150K estructuras) para poder predecir distancias entre residuos y ángulos diedros.

Fuente: https://deepmind.com/blog/alphafold

Trataré de resumir lo que nos ha contado antes de que salga el artículo, pero ojo, ha advertido que el código no piensan publicarlo por ahora. Su sistema comprende varios módulos que se ejecutan secuencialmente:

1) Extración de correlaciones evolutivas entre residuos de una secuencia de aminoácidos en forma de modelo de Potts (CCMpred) a partir de perfiles de secuencias homólogas obtenidas con PSIBLAST o HHblits, como hace HHpred.

2) Red neuronal profunda, con al menos dos variantes:
2.1) predicción de distancias reales entre C-betas, no contactos, a partir de histogramas precalculados en el rango de 2 a 22 Ansgtrom. En esto se parecen a RaptorX.
2.2) predicción de ángulos diedros phi y psi

NOTA1: Las predicciones de distancias les permiten asignar estructura secundaria con una precisión Q3  del 84% usando las estructuras de CASP11.

NOTA2: Parten la matriz de contactos en submatrices (crops) que comprenden siempre un trozo de la diagonal principal y esa manera, y con la estructura secundaria, propagan localmente las restricciones de distancias entre residuos cercanos.

3) Diferenciación del potencial de distancias/ángulos por métodos de minimización de gradientes. Lo hacen partiendo la secuencia en dominios o con la secuencia entre y observan que la segunda manera funciona mejor.

4) Relajan el esqueleto obtenido y le añaden cadenas laterales completas con Rosetta. En sus manos esto no mejora el modelo de manera significativa.

Hasta luego,
Bruno